Robotic perturbation proteomics and AI agents enable scalable drug mechanism discovery

Motivation

• Known: 대규모 질량분석 기반 프로테오믹스 스크리닝은 세포 내 약물 기전을 체계 수준에서 밝힐 수 있으나, 실험 복잡성과 고차원 데이터 해석의 어려움이 확장성을 제한해왔다. 최근 LLM 기반 AI 시스템이 생물학적 데이터 조직화와 가설 생성을 보조할 수 있음이 제시되었으나, 기존 연구는 고립된 분석 작업에 국한되어 있고 실험 워크플로우와의 통합은 미흡하다.
• Gap: 기존 프로테오믹스 약물 스크리닝은 샘플 전처리·기기 운영·품질관리 등으로 인한 높은 실험 복잡성과 대규모 고차원 데이터에서 생물학적 통찰을 추출하기 어려운 점이 주요 병목이다. 또한 AI 시스템이 도메인 전문가의 체계적 분석 로직(differential analysis, pathway interpretation, hypothesis generation)을 충실히 재현할 수 있는지 여부가 불명확하였다.
• Why: 약물의 작용 기전을 시스템 수준에서 빠르고 정확하게 발굴하는 것은 신약 개발 가속화에 필수적이며, 자동화된 고효율 프로테오믹스-AI 통합 플랫폼은 스케일 가능한 약물 기전 발견을 가능하게 한다.
• Approach: 반자동 액체 취급기, SP3 기반 샘플 준비, Orbitrap Astral 기반 고속 DIA 질량분석, DIA-NN 기반 데이터 처리, 그리고 Science Machine, KOSMOS, GPT 기반 multi-agent AI 시스템을 통합한 엔드-투-엔드 워크플로우를 구축했다. 명시적 분석 프레임워크 하에서 agentic AI가 differential regulation analysis, pathway enrichment, clustering 기반 약물 반응 조직화를 수행하도록 설계되었다.

Achievement

Figure 1 | An end-to-end high-throughput deep proteomics workflow for large-scale drug screening.

고속 고품질 대규모 프로테오믹스 데이터셋 생성: 172개 화합물, 6개 생물학적 반복, 13개 96-well plate에서 1,232개 샘플, 8,703개 정량화 단백질, 1,000만 개 이상 데이터 포인트 생성 (3주 소요, 2명 연구원으로 완수). AI 기반 자동화 해석: agentic AI가 1일 이내에 원본 프로테오믹 데이터를 구조화된 생물학적 해석 및 실험 검증 가능한 가설으로 변환. 검증된 신규 발견: methylene blue의 콜레스테롤 저하 효과를 생체외에서 입증하고, loratadine 노출과 순환 철 증가 간 연관성을 전자건강기록 데이터에서 확인.

How

Figure 2 | Schematic of the AI-agent analysis framework and concordance with manual results. a,

• 액체 취급 로봇, 세포 파종 도구, SP3 기반 샘플 준비 자동 플랫폼으로 샘플 전처리 자동화
• Orbitrap Astral과 DIA-NN 소프트웨어로 LC-MS/MS 고속 획득 및 원본 데이터 처리
• HPC 컴퓨팅 플랫폼 통합으로 대규모 데이터 처리 가속화
• agentic AI (Science Machine, KOSMOS, GPT 기반)가 명시적 분석 로직 프레임워크 하에서 differential analysis, pathway enrichment, drug response clustering, mechanism profile 생성, hypothesis prioritization을 자동 수행
• 생화학 분석 및 전자건강기록 데이터를 통한 orthogonal 검증

Originality

• 프로테오믹스 약물 스크리닝을 반자동 실험 워크플로우, 고속 DIA-MS, 그리고 명시적 분석 프레임워크 기반 agentic AI로 완전히 통합한 최초의 엔드-투-엔드 플랫폼 제시
• agentic AI가 전문가 수준의 체계적 해석 로직(differential analysis → pathway interpretation → hypothesis generation)을 자동화하고 재현함을 실제 대규모 데이터로 입증
• AI 생성 가설을 생화학 실험 및 실세계 임상 데이터(EHR)로 검증하는 통합 검증 전략 시범

Limitation & Further Study

한계: 단일 세포주(HepG2)에서만 검증되어 다른 세포 유형으로의 일반화 가능성 불명확. AI 생성 가설의 생물학적 타당성을 판단하기 위한 전문가 검토 과정이 여전히 필요하므로 완전 자동화는 아님. 크기 제한된 검증 샘플(methylene blue, loratadine 2개 화합물)로는 플랫폼의 정확성과 재현성을 종합적으로 평가하기 불충분. 후속 연구 방향: 다양한 세포주 및 생체 모델에서의 확장, AI 분석 신뢰도 정량화 메트릭 개발, 대규모 임상 검증 수행이 필요.

Evaluation

총평: 본 논문은 대규모 프로테오믹스 약물 스크리닝을 agentic AI와 통합한 혁신적 플랫폼을 제시하며, 반자동화-고속 MS-AI 기반 해석의 완전 통합을 통해 3주 내 172개 화합물의 심층 프로테오믹 데이터셋 생성 및 1일 내 가설 자동화를 입증함으로써 신약 기전 발견을 획기적으로 가속화한다. 다만 단일 세포주 검증, 제한된 규모의 생체외·임상 검증, 여전한 인적 검토 필요성이 개선 과제이다.