Advancing Ligand-based Virtual Screening and Molecular Generation with Pretrained Molecular Embedding Distance

Motivation

• Known: 전통적인 분자 유사도 측정은 fingerprint 기반 Tanimoto coefficient부터 ROCS, ROSHAMBO2 같은 3D shape/color alignment까지 다양하게 존재하며, 최근에는 DrugCLIP, CHEESE, S-MolSearch 등 딥러닝 기반 임베딩 유사도 학습 방법들이 virtual screening에 활용되고 있다.
• Gap: 기존 딥러닝 기반 유사도 방법들은 유사도 특화 supervision이나 비용이 많이 드는 데이터 큐레이션(예: binding affinity paired data)에 의존하여 타겟 전반에 대한 일반성이 제한되며, 유사도 학습을 목적으로 하지 않은 pretrained 분자 모델의 임베딩이 화학적으로 의미 있는 유사도를 포착할 수 있는지, 그리고 이를 virtual screening과 분자 생성에 통합적으로 활용할 수 있는지는 충분히 탐구되지 않았다.
• Why: 계산량이 많은 3D alignment 없이도 확장 가능하고 효율적인 유사도 지표를 확보할 수 있다면, 대규모 화학 라이브러리에 대한 virtual screening과 목표 지향적 분자 생성의 실용성과 확장성을 크게 높일 수 있어 AI 기반 신약 발굴 파이프라인 전반에 중요한 의의를 가진다.
• Approach: GeoDiff(3D conformation diffusion 모델)와 MoLFormer(SMILES 기반 masked language 모델)라는 아키텍처가 상이한 두 사전학습 모델로부터 임베딩을 추출하고, 이 임베딩 공간에서의 거리(PED)를 task-specific fine-tuning이나 유사도 supervision 없이 직접 유사도 신호로 사용한다.

Achievement

Figure 3. LIT-PCBA virtual screening performance (EF1%) obtained by ROSHAMBO2 similarities, GeoDiff and MoLFormer

PED가 전통적 유사도 지표와 뚜렷한 상관관계를 보이면서도, LIT-PCBA와 같은 어려운 벤치마크에서의 virtual screening 순위 매기기와 REINVENT, SynFormer 등 강화학습 기반 분자 생성의 보상 설계 모두에서 효과적으로 작동함을 실험적으로 입증하였다.

How

Figure 2. Pearson correlation matrix across ROCS similarities,

• GeoDiff와 MoLFormer 각각에서 분자 임베딩을 추출하여 PED를 정의
• ROCS, ROSHAMBO2 등 전통적 3D/2D alignment 유사도와 PED 간 Pearson 상관관계 분석 수행
• LIT-PCBA 벤치마크에서 PED 기반 랭킹으로 대규모 virtual screening 성능(EF1% 등)을 평가하고 ROSHAMBO2 등과 비교
• REINVENT(SMILES 기반)와 SynFormer(합성가능 분자 생성) 프레임워크에 PED를 보상 함수로 통합한 강화학습 기반 분자 생성 실험 수행
• scaffold diversity 및 예측된 pIC50 분포 등을 통해 생성 분자의 품질과 다양성 분석

Originality

• 유사도 학습을 목적으로 하지 않은 범용 사전학습 분자 모델(GeoDiff, MoLFormer)의 임베딩 거리를 별도 fine-tuning 없이 직접 유사도 함수로 활용하는 최초의 포괄적 연구
• 3D 구조 기반 모델(GeoDiff)과 시퀀스 기반 언어모델(MoLFormer)이라는 아키텍처적으로 상이한 두 모델을 비교하여 임베딩 유사도의 일반성을 검증
• virtual screening과 RL 기반 분자 생성이라는 서로 다른 두 다운스트림 태스크에 동일한 PED 개념을 통합 적용하여 범용성을 입증

Limitation & Further Study

• PED가 GeoDiff, MoLFormer라는 특정 두 모델에 국한되어 검증되어, 다른 대규모 pretrained 분자 모델(예: 그래프 기반, 3D 포인트클라우드 기반)로의 일반화 가능성은 추가 검증이 필요
• LIT-PCBA와 같은 특정 벤치마크와 특정 생성 프레임워크(REINVENT, SynFormer)에 한정된 평가로, 더 다양한 타겟과 실제 wet-lab 검증이 부재
• PED가 왜 특정 상황에서 3D alignment 방법을 능가 혹은 미달하는지에 대한 메커니즘적 해석이 제한적이며, 임베딩 공간의 화학적 해석 가능성에 대한 추가 분석이 필요

Evaluation

총평: 사전학습된 분자 임베딩의 거리만으로 유사도 특화 학습 없이도 virtual screening과 분자 생성에서 효과적인 신호를 제공할 수 있음을 체계적으로 보인 실용적이고 참신한 연구로, 확장 가능한 신약 발굴 파이프라인 설계에 유의미한 시사점을 제공한다.