APEX: Approximate-but-exhaustive search for ultra-large combinatorial synthesis libraries

Motivation

• Known: Enamine REAL과 같은 make-on-demand CSL은 수백억~수조 개 화합물을 포함하며 신약 발굴을 위한 화학 공간 탐색을 크게 확장시켰다. 그러나 docking 등 고비용 scoring function으로는 전체 라이브러리를 exhaustively 평가하는 것이 불가능해, heuristic, reinforcement learning, active learning, 생성모델 기반 방법 등 다양한 virtual screening 알고리즘이 라이브러리의 일부(보통 1% 미만)만 평가하는 방식으로 개발되어 왔다.
• Gap: 기존 surrogate 기반 방법들(Deep Docking, MolPal, MEMES 등)은 라이브러리 크기에 선형적으로 비례하는 inference 비용이 들어 수십억 규모 CSL에서는 exhaustive evaluation 자체가 병목이 되며, protein-ligand embedding 방법(ConPLex, DrugCLIP, LigUnity)도 화합물을 개별적으로 인코딩해야 해 수십 시간이 소요된다. 또한 V-SYNTHES, Thompson sampling 같은 synthon 기반 방법은 iterative하며 oracle 평가를 반복적으로 필요로 하고 constraint를 자연스럽게 다루지 못하며, 객관식/제약이 캠페인 도중 바뀌면 amortization의 여지가 거의 없다.
• Why: 수십억~수조 개 화합물 규모의 CSL에서 objective와 constraint를 실시간으로 바꿔가며 근사적으로 정확한 top-k를 즉시 조회할 수 있다면, 반복적인 oracle 평가 없이 declarative query 기반의 저지연 화학 공간 탐색이 가능해져 신약 발굴 워크플로우를 근본적으로 가속화할 수 있다.
• Approach: CSL의 조합적 구조(reaction과 synthon 조합)를 이용해 surrogate 모델의 임베딩을 reaction 및 R-group 할당의 synthon별 스칼라 기여도 합으로 재구성하는 factorizer를 학습시키고, 이를 통해 라이브러리 전체 화합물에 대한 objective/constraint 예측을 사전 캐싱된 synthon 기여도의 조합만으로 계산하는 approximate-but-exhaustive search 프로토콜을 제안한다.

Achievement

1. 초고속 exhaustive top-k 검색: 단일 T4 GPU에서 100억 개 화합물 CSL에 대해 k=1백만인 top-k 검색을 약 30초 만에 수행하는 것을 시연했다.
2. 대규모 벤치마크 CSL 구축: 5개의 의학적으로 중요한 target에 대한 docking score와 RDKit 기반 물리화학적 특성이 주석된 1천만 개 이상 화합물 규모의 벤치마크 CSL을 구축하여, 임의의 objective와 constraint 조합에 대해 ground truth top-k를 계산하고 다른 알고리즘의 검색 결과와 비교 가능하게 했다.
3. 검색 정확도와 실행 시간 모두에서 일관된 우수성: 다양한 대안 방법들과 비교하여 retrieval accuracy와 runtime 양 측면에서 지속적으로 강한 성능을 보였다.

How

• 1단계 (Surrogate 학습): 열거되고 라벨링된 데이터셋을 이용해 docking score 등 관심 있는 분자 특성을 예측하는 multi-task neural network를 학습한다.
• 2단계 (Factorizer 학습): CSL이 주어지면, reaction factorizer가 surrogate 모델의 임베딩을 reaction 및 R-group assignment 쌍으로부터 재구성하도록 학습되며, 이를 통해 top-k retrieval에 amenable한 surrogate property의 factorized 근사를 유도한다.
• 3단계 (Approximate-but-exhaustive search 실행): 검색 쿼리(예: 특정 target에 대한 docking score 최소화, drug-likeness 제약 조건)가 주어지면, factorized surrogate property를 CSL 내 모든 화합물에 대해 계산하고 objective와 constraint에 따라 top-k를 추출한다.
• 이 구조는 CUDA 기반 효율적 GPU 구현을 통해 factorized top-k 연산을 amortize하여, 반복 oracle 평가 없이 단일 GPU pass로 exhaustive search를 실현한다.

Originality

• CSL의 조합적(combinatorial) 구조를 명시적으로 활용해 surrogate 예측을 synthon 단위 스칼라 기여도의 합으로 분해(factorize)하는 아이디어로, 화합물별 개별 인코딩이나 반복적 oracle 평가 없이 전체 라이브러리에 대한 exhaustive scoring을 가능하게 한 점이 독창적이다.
• 기존 iterative 방법(V-SYNTHES, Thompson sampling)이나 surrogate 기반 방법(Deep Docking, MolPal)과 달리, 학습이 완료된 후에는 객관식/제약이 바뀌어도 재학습이나 반복 평가 없이 즉시 재검색이 가능한 amortized, declarative query 패러다임을 제시했다.
• 임의의 objective와 constraint에 대해 ground truth top-k를 계산할 수 있는 완전 주석된 대규모(10M+) 벤치마크 CSL을 구축하여, virtual screening 알고리즘 간 공정한 비교를 가능케 하는 평가 인프라를 함께 제공했다.

Limitation & Further Study

• 발췌된 본문에서는 factorization의 근사 오차가 실제로 얼마나 큰 정보 손실을 초래하는지, 그리고 어떤 유형의 objective/constraint 조합에서 근사 성능이 저하되는지에 대한 심층 분석이 제한적으로 보인다.
• 벤치마크가 5개 target과 10M~12M 규모 CSL로 한정되어 있어, 실제 산업 규모인 수백억~수조 개 화합물 라이브러리 및 더 다양한 target 계열에 대한 일반화 가능성은 추가 검증이 필요하다.
• co-folding score나 더 복잡한 non-additive한 scoring function(예: 상호작용 항이 강한 경우)에 대해 synthon 단위 가산적 분해 가정이 얼마나 잘 성립하는지에 대한 이론적/실증적 한계 논의가 더 필요해 보인다.
• 후속 연구로 DrugCLIP, LigUnity 같은 protein-ligand embedding 기반 방법과의 결합(저자들도 언급) 및 실제 wet-lab hit 검증을 통한 실용성 입증이 필요하다.

Evaluation

총평: 초대형 CSL에서의 virtual screening 병목을 synthon 단위 분해라는 간단하지만 강력한 아이디어로 해결하여, 실시간에 가까운 exhaustive top-k 검색을 가능케 한 실용적이고 임팩트 있는 연구이다. 다만 근사의 이론적 한계와 실제 초대형(수백억 규모) 라이브러리에서의 검증이 추가되면 더욱 설득력이 높아질 것이다.