MacroGuide: Topological Guidance for Macrocycle Generation

Motivation

• Known: Diffusion 기반 분자 생성 모델(EDM, DiGress, TargetDiff 등)은 3D 좌표, atom type, bond type을 함께 모델링하여 de novo 분자 및 protein pocket 조건부 리간드 생성에서 뛰어난 성능을 보이지만, macrocycle과 같은 전역적 topological 제약을 만족하는 분자 생성에는 취약하다.
• Gap: 공개 화학 데이터셋에 macrocycle 샘플이 희소하고 단순한 구조에 편향되어 있으며, macrocycle의 큰 고리 존재는 전역적 topology 속성이라 대부분의 생성 모델이 초점을 두는 국소적 화학적 유효성 근사만으로는 포착되지 않는다는 근본적 한계가 존재한다. 또한 기존 non-peptidic macrocycle 생성 연구(Macformer, Macro-Hop)는 사전에 정의된 scaffold나 linear precursor에 의존하여 de novo 설계에 적용할 수 없다.
• Why: Macrocycle은 향상된 selectivity와 binding affinity로 어려운 표적(difficult target)에 대한 유망한 약물 후보이며, 최근 5년간 17개의 macrocyclic drug이 FDA 승인을 받는 등 신약개발에서 중요성이 커지고 있으나, 그에 상응하는 생성 모델링 연구는 부재하여 이를 채우는 것이 중요하다.
• Approach: 사전학습된 diffusion 모델의 score function을 매 denoising step에서 원자 위치로부터 구성한 Vietoris-Rips complex의 persistent homology feature(H0, H1)에 대한 gradient로 guide하여, 모델을 재학습하지 않고도 샘플링 경로를 macrocyclic topology 쪽으로 유도한다.

Achievement

Figure 2. Examples of generated macrocycles. Top: Uncon-

1. macrocycle 생성률의 극적 향상: baseline(0-5%) 대비 MACROGUIDE를 적용 시 unconditional 및 conditional(protein pocket) 설정 모두에서 macrocycle 생성률을 99%까지 끌어올림.
2. 품질 지표 유지: chemical validity, diversity, PoseBusters checks, pharmacophore satisfaction 등 핵심 품질 지표에서 state-of-the-art 모델과 동등하거나 이를 상회하는 성능 유지.
3. 훈련 없는 범용 guidance 메커니즘: 다양한 diffusion 기반 모델(EDM, MolDiff, TargetDiff 등)에 재학습 없이 plug-in 가능하며, 고리 개수와 크기를 사용자가 지정할 수 있는 유연성 제공.
4. 최초의 de novo arbitrary macrocycle 생성 방법: cyclic peptide나 scaffold-hopping에 국한되지 않는, 구조적으로 다양한 임의의 macrocycle을 처음으로 생성 가능하게 함.

How

Figure 3. Topological guidance for diffusion-based macrocycle

• 분자 상태를 $M_t=\{X_t,A_t,B_t\}$ (원자 위치, atom type 분포, bond type 분포)로 정의하고, 사전학습된 score $s_\theta(X_t,t)$에 guidance term을 더해 $\tilde s_\theta(X_t,t)=s_\theta(X_t,t)-\lambda_t\nabla_{X_t}F_{TDA}(X_t)$ 형태로 매 denoising step마다 업데이트.
• 원자 위치로부터 Vietoris-Rips complex $VR_\epsilon(X)$를 구성하고, $H_0$(연결 성분), $H_1$(고리/사이클) 등 persistent homology feature의 birth/death time을 계산.
• 목적함수 $F_{TDA}(X)=F^{H_1}_{death}(X)+F^{H_1}_{birth}(X)+F^{H_0}_{death}(X)$를 정의하여, 가장 늦게 죽는 $H_1$ component(가장 큰 고리)의 death time이 목표 구간 $[d_{min}, d_{max}]$에 들도록 ReLU 기반 penalty로 유도.
• $\lambda_t$를 통해 guidance 강도를 시간에 따라 스케줄링하며, 원본 모델 파라미터는 고정한 채 학습 없이(training-free) 샘플링 시점에만 적용.
• unconditional 생성(EDM, MolDiff 등)과 protein pocket 조건부 생성(TargetDiff 등) 모두에 적용 가능하도록 설계, 고리 개수(bicyclic 등) 및 크기 지정 가능.

Originality

• Persistent Homology를 diffusion 샘플링 과정에 실시간 guidance 신호로 결합하여, 전역적 topological 제약(고리 형성)을 국소적 score 기반 생성 모델에 주입한 최초의 시도.
• macrocycle 생성이라는, 데이터 희소성과 topological 복잡성 때문에 그동안 다뤄지지 않았던 문제를 training-free guidance라는 새로운 접근으로 해결.
• 기존 macrocycle 생성 연구(Macformer, Macro-Hop)가 scaffold나 linear precursor에 의존한 것과 달리, 사전 정보 없이 de novo로 임의의 macrocycle을 생성할 수 있는 일반적 프레임워크 제안.
• 고리 개수와 크기를 사용자가 유연하게 지정할 수 있는 조절 가능한(guidance strength schedulable) 설계.

Limitation & Further Study

• Vietoris-Rips complex 및 persistent homology 계산은 원자 수에 따라 계산 비용이 증가할 수 있어, 대형 분자나 대규모 배치 생성 시 확장성에 대한 추가 검증이 필요.
• guidance가 원자 위치(3D 좌표)에만 작용하고 있어 bond type이나 atom type과의 상호작용을 통한 화학적 타당성 보장이 완전한지에 대한 심도 있는 분석이 제한적일 수 있음.
• 평가가 특정 사전학습 모델(EDM, MolDiff, TargetDiff 등)과 특정 벤치마크(PoseBusters)에 한정되어 있어, 실제 약물 발굴 파이프라인에서의 결합 친화도(binding affinity)나 합성 가능성(synthesizability)에 대한 실험적/생물학적 검증이 추가로 필요.
• 향후 연구로는 다중 고리(polycyclic) 구조나 특정 pharmacophore와 결합된 복합 topological 제약으로의 확장, 그리고 실제 실험적 검증을 통한 검증이 기대됨.

Evaluation

총평: Persistent Homology를 diffusion guidance로 활용해 macrocycle 생성이라는 오랫동안 방치된 문제를 training-free하게 해결한 참신하고 실용적인 연구로, 약물 발굴을 위한 생성 모델링에 실질적 기여를 한다.