TerraBind: Fast and Accurate Binding Affinity Prediction through Coarse Structural Representations

Motivation

• Known: AlphaFold2, RoseTTAFold, AlphaFold3, NeuralPLexer3, Boltz(2) 등 co-folding 모델들은 protein과 ligand를 함께 폴딩하여 물리 기반 도킹보다 높은 구조적 정확도와 결합 친화도 예측 성능을 보여왔다. 그러나 이러한 모델들은 iterative diffusion 과정에 의존해 복합체당 약 20초의 추론 시간이 소요되어 대규모 화합물 스크리닝에 부적합하다.
• Gap: 기존 방법들은 속도-정확도 trade-off에 갇혀 있으며(Boltzina 같은 rigid-pocket 가정 도입 또는 sequence-based 모델의 data-poor target 취약성), 무엇보다 binding affinity에 대한 엄밀한 불확실성 정량화가 부재하다. ipTM, pLDDT 같은 구조적 신뢰도 점수는 기하학적 타당성만 평가할 뿐 affinity 신뢰도를 반영하지 못하며, 배치 단위(joint) 불확실성 정량화도 현재 아키텍처에 결여되어 있다.
• Why: 고처리량 가상 스크리닝과 hit optimization을 실용적으로 만들기 위해서는 all-atom diffusion 기반의 계산 병목을 해소하면서도 정확도와 신뢰성 있는 불확실성 추정을 동시에 확보하는 모델이 필요하며, 이는 실제 신약 개발(DMTA) 사이클의 효율을 근본적으로 개선할 수 있다.
• Approach: 전체 원자 diffusion이 정확한 pose 및 affinity 예측에 필수적이지 않다는 가설 하에, 사전학습된 분자/단백질 인코더와 경량 Pairformer trunk를 결합한 diffusion-free 구조 모듈과, 이로부터 얻은 pocket-level 표현을 사용하는 affinity likelihood 예측 모듈 및 epistemic uncertainty 모듈을 제안한다.

Achievement

1. diffusion-free 구조 예측 모듈: COATI-3(리간드)와 ESM-2(단백질) 고정 인코더에 48-layer 경량 Pairformer를 결합하여 Boltz-2 대비 26배 빠른 추론을 달성하면서 FoldBench, PoseBusters, Runs N' Poses에서 pose 정확도를 대등하게 유지.
2. 본질적 구조 불확실성 지표 HLP: 별도 confidence 모듈 없이 pairwise distance entropy만으로 pose 정확도와 상관관계를 갖는 불확실성 신호 제공.
3. affinity 예측 성능 향상: CASP16 공개 벤치마크에서 Boltz-2 대비 Pearson 상관계수 +16%, 18개 proprietary assay 중 15개에서 +20% 향상.
4. 소량 crystal 데이터 fine-tuning: 3–6개 예시만으로 held-out 화합물에 대해 약 17% affinity 성능 향상.
5. epinet 기반 보정된 불확실성: 낮은 불확실성 점수가 높은 예측 성공률과 상관관계를 보임.
6. continual learning 및 hedged batch selection: 시뮬레이션된 신약 발굴 사이클에서 greedy 전략 대비 6배 더 큰 affinity 개선.

How

• Frozen pretrained encoders: COATI-3(SMILES 텍스트 transformer, 2D 그래프 transformer, chirality-aware SE(3)-equivariant Allegro 기반 3D conformer 인코더로 구성된 multimodal 분자 인코더, 10억개 이상 화합물로 contrastive loss 사전학습)와 ESM-2(650M, MSA 불필요한 단백질 서열 언어모델)를 사용.
• 구조 모듈: AlphaFold3 유래 Pairformer trunk를 채택하되 single-sequence representation과 diffusion 모듈을 제거하고 고정 임베딩을 활용, 파라미터를 147M에서 27M(48-layer)로 축소. 64개 거리 bin에 대한 categorical cross-entropy로 학습하여 expected distance와 normalized pairwise entropy(HLP)를 도출, 이를 통해 15Å binding pocket 정의.
• 학습 데이터: PDB(2021-09-30 이전, 167,588 복합체)와 AlphaFold2 distillation 데이터(542,378 고신뢰 Swiss-Prot 단량체)를 활용, 단백질-소분자 복합체만 필터링.
• pose 모듈 및 affinity 모듈: 구조 모듈 출력의 pocket-level 표현을 입력으로 diffusion-free 좌표 최적화 및 결합 친화도 likelihood 예측, epistemic neural network(epinet)를 통한 보정된 불확실성 추정.
• continual learning: epinet 불확실성을 활용한 hedged batch selection 전략으로 simulated drug discovery cycle에서 성능 검증.

Originality

• all-atom diffusion 없이 coarse Cβ/heavy-atom 표현만으로 구조 및 affinity 예측이 가능하다는 반직관적 가설을 실증적으로 검증.
• 사전학습된 frozen encoder(COATI-3, ESM-2)와 경량 Pairformer를 결합해 파라미터 수를 대폭(147M→27M) 축소하면서 diffusion 기반 SOTA와 대등한 pose 정확도 달성.
• 별도 confidence 모듈 없이 pairwise distance entropy(HLP)로 구조 불확실성과 zero-shot affinity 신호를 동시에 얻는 아이디어.
• epinet 기반 보정 불확실성과 hedged batch selection을 결합한 continual learning 프레임워크를 DMTA 사이클 시뮬레이션에 적용.

Limitation & Further Study

• coarse 표현(Cβ, heavy atom)이 induced-fit이나 side-chain 수준의 미세한 상호작용을 포착하지 못할 가능성이 있어, 특정 타겟(예: allosteric site, 유연한 pocket)에서는 정확도 저하 우려.
• 발췌된 본문에서는 private benchmark(18 assay)의 상세 구성과 baseline 재현성 정보가 제한적으로 제공되어 외부 검증이 어려움.
• 저자 전원이 Terray Therapeutics 소속이며 proprietary 데이터·모델을 사용해 이해상충 가능성이 존재, 독립적 재현 연구가 필요.
• continual learning 및 hedged batch selection의 6배 개선은 simulated cycle 기반으로, 실제 wet-lab DMTA 환경에서의 검증이 후속 연구로 요구됨.

Evaluation

총평: diffusion 없이도 coarse pocket-level 표현만으로 SOTA급 pose 정확도와 더 나은 affinity 예측이 가능함을 보인 실용적이고 임팩트 있는 연구로, 특히 불확실성 정량화와 continual learning 결합은 실제 신약 개발 파이프라인에 유용한 기여이나 proprietary 데이터 의존과 이해상충 요소는 독립적 검증의 필요성을 남긴다.