TotSyn: A Total Synthesis Reaction Dataset for Machine Learning in Organic Chemistry

Motivation

• Known: 기존 retrosynthesis 및 반응 예측 머신러닝 연구는 대부분 USPTO와 같은 patent-derived 데이터셋을 기반으로 학습·평가되어 왔으며, PaRoutes와 같은 route-level 데이터셋도 USPTO에서 파생되었다.
• Gap: patent 기반 데이터셋은 total synthesis에 내재된 독특한 화학적 복잡성과 template 다양성, 다단계 합성 경로의 복잡도를 제대로 반영하지 못하며, 기존 연구는 reaction template 다양성과 natural product synthesis 간의 연관성을 충분히 다루지 않았다.
• Why: total synthesis는 유기화학의 핵심 분야로 새로운 합성법과 반응 설계를 이끄는 원동력이므로, 이를 대표할 수 있는 벤치마크 데이터셋은 retrosynthesis 모델, route-level planning 모델, LLM 기반 synthesis agent의 현실적 평가와 일반화 성능 향상에 중요하다.
• Approach: Reaxys에서 "total synthesis"를 제목에 포함한 논문(Organic Letters, JACS, Angewandte Chemie, 1983-2024)을 수집하고, LocalMapper로 atom mapping 및 template 추출, OPSIN·PubChem API로 reagent SMILES 변환, NetworkX로 각 합성 경로의 LLS를 계산하여 TotSyn 데이터셋을 구축했다.

Achievement

Figure 1. (a) Template space of TotSyn and USPTO-50k. (b) Reaction space of top 10k reactions of TotSyn and USPTO-50k.

1. 대규모 total synthesis 데이터셋 구축: 105,002개 반응과 30,703개 고유 reaction template을 포함하는 TotSyn을 구축하여 USPTO-50k(50,000 반응, 2,367 template) 대비 약 13배 많은 template 다양성을 확보했다.
2. Template 및 reaction 공간 분석: reaction fingerprint embedding을 통해 TotSyn이 USPTO-50k보다 template 공간과 reaction 공간에서 훨씬 고르게 분포함을 시각적으로 입증했다.
3. LLS 및 template entropy 분석: PaRoutes 대비 TotSyn이 더 긴 LLS 분포와 더 높은 Shannon entropy, 더 많은 effective number of templates를 LLS 11까지 지속적으로 보임을 정량적으로 규명했다.

How

Figure 3. (a) Comparison of Shannon entropy between TotSyn and PaRoutes. (b) Compariosn of effective number of templates

• Reaxys에서 "total synthesis" 제목 검색으로 Organic Letters(1,573편), JACS(1,939편), Angewandte Chemie(30편) 논문 수집(1983-2024)
• LocalMapper(human-in-the-loop atom mapping 모델)를 이용해 반응 SMILES에 대한 atom mapping 및 reaction template 추출
• OPSIN 및 PubChem API를 이용해 reagent 이름을 SMILES로 변환
• NetworkX로 각 논문의 반응 순서를 directed graph로 구성하고 최장 경로 길이를 LLS로 정의
• Schwaller et al.의 reaction fingerprint embedding 방법으로 template/reaction 공간 시각화(1회 등장 template 제거 후 TotSyn 9,824개, USPTO-50k 803개 template 사용)
• 정규화된 Shannon entropy(Hnorm)와 effective number of templates(Neff = e^H)를 LLS 단계별로 계산하여 PaRoutes와 비교

Originality

• 기존에 patent 데이터에 편중된 반응 데이터셋 생태계에서 벗어나 peer-reviewed journal 기반의 total synthesis 전용 데이터셋을 처음으로 체계적으로 구축
• reaction template 다양성과 LLS 복잡도를 결합하여 total synthesis의 화학적 특성을 정량적으로 규명하는 분석 프레임워크 제시
• Shannon entropy와 effective number of templates를 LLS 단계별로 도입해 합성 경로 길이에 따른 template 다양성 변화를 추적하는 새로운 지표 활용

Limitation & Further Study

• Reaxys가 proprietary database이므로 원본 raw data를 공개할 수 없어 재현성과 접근성에 제약이 있음
• 데이터 수집 대상 저널이 단 3개(Organic Letters, JACS, Angewandte Chemie)로 제한되어 있어 total synthesis 문헌 전반을 완전히 대표하지 못할 가능성
• atom mapping 및 template 추출이 LocalMapper라는 단일 모델에 의존하고 있어 모델 오류가 데이터셋 품질에 영향을 줄 수 있음
• 실제 retrosynthesis 모델이나 LLM agent를 TotSyn으로 학습·평가한 벤치마크 결과가 제시되지 않아 데이터셋의 실질적 유용성 검증이 후속 연구로 남아있음

Evaluation

총평: Total synthesis라는 유기화학의 핵심 영역을 머신러닝 관점에서 조명하는 참신하고 시의적절한 데이터셋 논문으로, 향후 retrosynthesis 및 합성 계획 모델 연구에 중요한 벤치마크 자원이 될 잠재력이 크지만 데이터 공개 제약과 벤치마크 실험 부재는 아쉬운 점이다.