TEMPO Improves Generality and Decreases Oxidative Deboronation in Chan–Lam Couplings of Primary Sulfonamides

Motivation

• Known: Chan–Lam coupling은 copper-catalyzed organoboron-nucleophile cross-coupling으로 C–N, C–O, C–S bonds를 형성하는 잘 알려진 반응이다. 그러나 oxidative deboronation 같은 경쟁 부반응과 낮은 primary sulfonamide nucleophilicity로 인해 높은 organoboron stoichiometry(1.5–3.0 eq)가 필요하다는 것이 알려져 있다.
• Gap: 기존 연구에서 TEMPO는 Lam의 초기 work에 포함되었으나 산소보다 우수하지 못해 외면받았고, 그 이후 Chan–Lam coupling에서의 역할은 거의 탐구되지 않았다. Primary sulfonamide를 대상으로 한 TEMPO의 효과에 대한 체계적인 평가와 oxidative deboronation 억제 메커니즘이 부재한 상태이다.
• Why: Primary sulfonamide는 medicinal chemistry에서 중요한 motif이면서도 electron-withdrawing sulfonyl group으로 인해 약한 nucleophile이므로 새로운 synthetic strategy가 필요하다. TEMPO를 revisiting하고 industrial-scale applicability(4-hydroxy-TEMPO)를 제시하는 것은 실용적 의의가 높다.
• Approach: High-throughput experimentation (HTE) 플랫폼을 이용하여 두 단계의 microscale screening을 수행했다. 첫 번째 스크린(5,088반응)에서 oxidant identity, solvent, base, copper loading을 평가하고, 두 번째 스크린(4,992반응)에서 TEMPO loading, temperature, copper source 등을 최적화했다. 12개의 primary sulfonamide와 8개의 boronic acid로 96개의 substrate-pair combination을 평가했다.

Achievement

Figure 2. Effect of oxidant on primary sulfonamide Chan–Lam coupling and side-product

• 평균 수율 향상: 2 eq TEMPO와 20 mol% Cu(OAc)₂ 조건에서 mean estimated product yield가 16.6%에서 25.2%로 증가
• 반응 성공률 증대: 30% 이상 수율을 달성한 반응의 비율이 15.6%에서 37.5%로 2배 이상 증가
• Bench-scale 검증: 14개 representative substrate pair 중 11개에서 TEMPO의 유리함을 확인, LC-PDA-MS 수율 대부분에서 2배 이상 개선
• 일관된 전자빈약 boronic acid 효과: 전체 HTE campaign과 bench-scale validation에서 electron-poor boronic acid에 대한 지속적 향상 관찰
• 대안 additives 발견: 4-hydroxy-TEMPO가 비슷한 성능을 유지하면서 낮은 비용과 쉬운 제거가 가능

How

Figure 3. Results of the optimization of TEMPO-containing conditions in the second HTE

• 10,080개의 microscale Chan–Lam reactions를 체계적으로 수행
• Oxidant identity(TEMPO, air, peroxide 등), oxidant/copper loading, base, solvent, temperature, substrate structure 변수 평가
• High-throughput platform으로 대량의 데이터 생성 및 oxidant-dependent trends 분석
• Bench-scale validation으로 HTE 결과의 재현성 확인
• 구조적으로 관련된 additives(4-hydroxy-TEMPO) 평가 및 비교

Originality

• TEMPO를 primary sulfonamide Chan–Lam coupling의 additive로 처음 체계적으로 재평가하고 그 효능을 실증
• Oxidative deboronation 억제라는 TEMPO의 새로운 역할 제시 (기존에는 주로 alcohol oxidation에서의 redox mediator로만 알려짐)
• 10,080개 반응으로 구성된 가장 대규모의 Chan–Lam HTE dataset 구축
• Industrial-scale 적용 가능성을 위해 4-hydroxy-TEMPO의 효과 입증

Limitation & Further Study

• TEMPO의 oxidative deboronation 억제 메커니즘이 완전히 해석되지 않음 ("further mechanistic studies are required")
• Bench-scale validation에서 14개 중 11개만 성공(77% 성공률)으로 모든 substrate에 적용 불가
• Primary sulfonamide에만 특화되어 있어 secondary sulfonamide나 다른 nucleophile class에 대한 일반화 미흡
• Industrial scale-up 데이터 부재 (microscale과 milligram-scale만 검증)

후속 연구 방향: (1) TEMPO의 정확한 작용 메커니즘 규명을 위한 mechanistic studies, (2) 다른 nucleophile class(amine, alcohol, thiol)로의 적용 확대, (3) Continuous flow나 batch process에서의 scale-up 최적화, (4) 4-hydroxy-TEMPO를 이용한 industrial pilot-scale 운영

Evaluation

총평: 본 논문은 대규모 HTE를 활용하여 TEMPO를 primary sulfonamide Chan–Lam coupling의 효과적인 additive로 재발견하고, oxidative deboronation 억제라는 새로운 가치를 입증했다. 실용적으로 4-hydroxy-TEMPO의 가능성까지 제시함으로써 medicinal chemistry 및 process chemistry에 상당한 기여를 할 것으로 기대된다. 다만 메커니즘의 완전한 규명과 broader substrate scope 검증이 향후 필요하다.