Addressing Instrument-Outcome Confounding in Mendelian Randomization through Representation Learning

Motivation

• Known: Mendelian Randomization(MR)은 instrumental variable(IV) 접근법으로 유전 변이를 도구로 사용해 관측 데이터에서 인과관계를 추론하는 대표적 방법이며, valid IV는 relevance, exchangeability, exclusion restriction 세 조건을 만족해야 한다.
• Gap: exchangeability와 exclusion restriction은 검증 불가능하며 실제로는 population stratification, assortative mating 등으로 인해 흔히 위반되는데, 기존 invalid instrument 대응 방법(MR-Egger, GENIUS, median-based estimator 등)은 특정 구조적/파라메트릭 가정에 의존하고, 기존 representation learning 기반 IV 방법(Cheng et al., 2024a;b)은 latent valid instrument 복원에 대한 이론적 보장이 부족하다.
• Why: All of Us와 같은 대규모 multi-population biobank 데이터가 늘어나면서 population 간 대응되는 causal variant는 공유되지만 linkage disequilibrium과 allele frequency가 다르다는 구조를 활용해, 여러 환경(population)에 걸친 invariance를 이용하면 confounding을 이론적으로 보장된 방식으로 제거하고 신뢰성 있는 cross-population MR을 가능하게 할 수 있다는 점에서 중요하다.
• Approach: multi-environment 데이터에서 관측된 confounded instrument Z를 invertible mixing function f를 통해 valid latent component W와 invalid latent component V로 분리하는 representation learning 프레임워크를 제안하고, 이 latent W를 이용한 인과추론의 타당성을 이론적으로 분석한다.

Achievement

Figure 5. Estimation bias given misspecified latent dimensions (ˆp)

1. 최초의 이론적 접근: multi-environment representation learning을 MR의 instrument-outcome confounding 문제에 적용한 최초의 연구로, 기존 representation 기반 IV 방법들이 제공하지 못한 identifiability guarantee를 확립함.
2. Identifiability 이론 정립: measure-theoretic 정의를 도입하고 기존 representation learning의 identifiability 정의와 연결하여, 다양한 mixing mechanism 하에서 latent valid instrument 복원 조건을 이론적으로 규명함(Section 3).
3. latent dimension misspecification 분석: 기존 연구와 달리 latent dimension을 잘못 지정했을 때의 효과를 명시적으로 특성화하고, 이것이 실제로 downstream causal estimate에 편향을 유발함을 실험적으로 보임(Figure 5).
4. downstream 추정 효율성 분석: 학습된 representation을 사용하는 것이 downstream causal estimation의 validity와 efficiency에 미치는 영향을 분석함(Section 4).
5. 실증적 검증: simulation 및 All of Us Biobank의 유전 데이터를 활용한 semi-synthetic 실험을 통해 environmental confounding 하에서 효과적인 bias correction을 입증함(Section 5, Figure 3, 4, 6).

How

Figure 5. Estimation bias given misspecified latent dimensions (ˆp)

• 관측된 candidate instrument Z(k)를 latent valid component W(k)와 invalid component V(k)의 invertible mixing f(W(k), V(k))로 모델링(Setting 2.1, Figure 2).
• 각 환경 k에서 W(k)와 V(k)가 서로 독립이라는 제약과 환경 간 invariance 구조를 이용해 latent 변수를 식별하는 identifiability 이론을 전개.
• 다양한 mixing function(예: polynomial 등)에 대해 identifiability 결과를 도출하고 latent dimension을 잘못 지정했을 때(misspecified p̂)의 편향을 이론적/실험적으로 분석.
• 복원된 W를 valid instrument로 사용해 downstream ACE(average causal effect) 추정의 validity와 efficiency를 이론적으로 검토.
• 시뮬레이션 데이터와 All of Us Biobank 유전 데이터 기반 semi-synthetic 실험으로 다양한 estimator(예: 표준 IV estimator 대비 제안 방법) 간 bias를 비교(Figure 3, 4, 5, 6, 8).

Originality

• 기존 MR 문헌에서 invalid instrument 문제를 다루는 방법(MR-Egger, GENIUS, median-based estimator)은 특정 구조적/파라메트릭 가정에 의존하는 반면, 본 연구는 causal representation learning의 multi-environment invariance 이론을 도입해 가정을 완화하고 명시적 identifiability guarantee를 제공함.
• 기존 representation learning 기반 IV 방법(Cheng et al., 2024a;b)이 이론적 identifiability 보장 없이 제안된 것과 달리, 본 연구는 measure-theoretic 정의를 통해 다양한 mixing mechanism 하에서 latent valid instrument 복원을 이론적으로 정당화함.
• Reddy et al. (2025)이 outcome의 deep representation을 다룬 것과 달리, 본 연구는 instrument 자체에 representation learning을 적용해 instrument-outcome confounding을 직접 제거하는 새로운 관점을 제시함.
• MR과 causal representation learning(soft-intervention, multi-environment identifiability 이론) 두 분야를 처음으로 명시적으로 연결한 점이 독창적임.

Limitation & Further Study

• invertible mixing function f 및 W와 V의 독립성 가정 등 강한 구조적 가정이 실제 유전체 데이터에서 얼마나 현실적인지에 대한 검증이 제한적일 수 있음(발췌 부분에서는 semi-synthetic 실험에 의존).
• latent dimension p를 정확히 알아야 하는데 실제 응용에서 이를 사전에 아는 것이 어려우며, misspecification에 대한 민감도가 존재함이 논문 자체에서도 지적됨(Figure 5).
• 다수의 환경(population)에서 데이터가 확보되어야 하는데, 소수 population이나 환경 간 이질성이 낮은 경우 방법의 identifiability가 약화될 가능성이 있어 후속 연구에서 필요한 최소 환경 수 및 이질성 조건에 대한 실증적 가이드라인이 필요함.
• 실제 대규모 실제(real, non-synthetic) 임상적 outcome에 대한 검증이 부족하며, 향후 실제 질병 outcome을 이용한 완전한 empirical validation이 필요함.

Evaluation

총평: MR의 고질적 문제인 instrument-outcome confounding을 causal representation learning의 identifiability 이론으로 정면 돌파하려는 참신하고 시의적절한 시도로, 이론과 실험이 잘 결합되어 있으나 강한 구조적 가정과 latent dimension 지정 문제 등 실제 적용 시 해결해야 할 과제가 남아있다.