Hepa-RAFT: Retrieval-Augmented Virtual Hepatocyte Responses for Hepatotoxicity Prediction

Motivation

Known: 구조 기반(structure-only) DILI 예측기는 화학적 위험 신호는 잡아내지만 세포 반응을 포착하지 못하고, 측정된 transcriptomic assay는 기전 정보를 제공하지만 초기 스크리닝에 적용하기엔 비용이 너무 크다는 것이 알려져 있다.
Gap: query 화합물의 실측 발현이나 라벨 없이도, 구조로부터 유도된 queryable한 hepatocyte 반응 추정치가 신약 안전성 의사결정을 안내할 수 있는지에 대한 방법이 부재하며, 특히 n=165의 매우 작은 라벨 규모에서 발현 예측과 DILI 라벨링에 어떤 retrieval 기하가 적합한지도 알려져 있지 않다.
Why: 생성형·에이전트형 치료제 설계 파이프라인이 합성 전에 저렴하고 생물학적으로 근거 있는 피드백을 필요로 하는 상황에서, 실측 assay 없이도 구조만으로 세포 수준의 가상 반응과 DILI 위험도를 동시에 제공할 수 있다면 초기 화합물 우선순위 결정에 실질적 가치를 지닌다.
Approach: frozen MoLFormer로 SMILES를 임베딩하고 하나의 FiLM 조건화 발현 디코더를 공유하는 두 개의 task-adaptive head—발현 보정 head와 DILI 위험도 head—를 통해, 표현형(phenotype)에 맞춘 서로 다른 retrieval 유사도 기하를 적용하는 방식을 제안한다.

Achievement

Figure 1. Hepa-RAFT pipeline. A query SMILES is encoded by a frozen MoLFormer drug encoder and passed through

SMILES 쿼리 가능한 가상 hepatocyte 발현 리드아웃: 5,000개 유전자에 대한 구조 조건화 예측 발현 프로파일을 생성하는 파이프라인을 구축했다.
비파라미터적 retrieval 보정을 통한 발현 예측 개선: 학습 파라미터 추가 없이 predicted-delta 유사도 기반 retrieval만으로 held-out scaffold split에서 top 20 perturbation-responsive gene에 대해 Pearson correlation 0.631을 달성했다.
task-adaptive retrieval 설계 검증: 발현 예측은 focused predicted-response geometry(단일 채널)를, DILI 위험도는 화학·transcriptomic·약동학·drug-target 등 다중 채널 근거 통합을 선호한다는 생물학적 설계 원칙을 실증했다.
재학습 없는 외부 벤치마크 검증 및 overlap audit: DILImap, DILIst 외부 벤치마크에서 각각 AUROC 0.713, 0.637을 재학습 없이 달성했고, 경쟁 모델 학습셋과의 overlap을 통제한 비교 및 audit을 제공했다.

How

Figure 1. Hepa-RAFT pipeline. A query SMILES is encoded by a frozen MoLFormer drug encoder and passed through

frozen MoLFormer(SMILES 사전학습 언어모델)로 화합물 임베딩 dq 추출
FiLM(feature-wise linear modulation) 방식으로 화합물 임베딩·세포 타입·용량을 조건으로 하는 발현 디코더가 5,000개 유전자에 대한 heteroscedastic Gaussian NLL 기반 평균·로그분산을 예측
n=165개의 라벨링된 참조 약물 DB에 대해, 발현 보정 head는 predicted-delta 유사도 단일 채널 retrieval로 similarity-weighted residual을 적용
DILI 위험도 head는 chemical substructure(Morgan fingerprint), predicted transcriptomic state, pharmacokinetic(ADMET-AI), drug-target(DGIdb) 4개 채널을 결합한 similarity-weighted voting 수행
TG-GATEs, ToxCast HTTr 코퍼스로 디코더를 한 번 학습 후 고정(frozen)하여 모든 retrieval 연산에 재사용
held-out scaffold split 및 external DILImap/DILIst 벤치마크에서 재학습 없이 평가, 경쟁 모델과의 training-overlap 통제 비교 수행

Originality

구조 정보만으로 실측 assay 없이 가상 hepatocyte 발현 프로파일을 생성하고 이를 retrieval key로 활용하는 중간 생물학적 가설(intermediate hypothesis) 설계가 기존 endpoint-only 분류기와 차별화됨
하나의 FiLM 백본을 공유하면서 발현 보정과 DILI 라벨링에 서로 다른 retrieval 유사도 기하(단일 채널 vs 다중 채널)를 적용하는 task-adaptive 설계가 새로운 접근
n=165라는 극소 라벨 규모에서 비파라미터적 retrieval을 활용해 학습 파라미터를 늘리지 않고 예측 성능을 개선한 점
경쟁 모델 학습셋과의 training-overlap을 명시적으로 감사(audit)하여 외부 벤치마크 비교의 신뢰성을 강화한 방법론적 기여

Limitation & Further Study

참조 DB가 n=165로 매우 작아 일반화 가능성과 통계적 안정성에 제약이 있을 수 있으며, 더 큰 라벨셋에서 재검증이 필요함
DILI 위험도 예측 성능(AUROC 0.637~0.713)이 임상 활용에 충분한 수준인지에 대한 추가 검증과 특이도/민감도 트레이드오프 분석이 필요
DGIdb 매칭이 실패할 경우 target-channel 근거 없이 fallback하는데, 이 fallback의 영향에 대한 정량적 분석이 부족
발현 예측은 실측 검증이 아닌 예측치 기반 순환 구조(predicted state를 retrieval key로 사용)이므로, 실제 생물학적 타당성에 대한 wet-lab 검증이 후속 연구로 필요
HepaRG, 5µM이라는 고정된 추론 조건에 한정되어 있어 다양한 세포 타입·용량 조건에 대한 일반화 검증이 필요

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